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不可小觑的皮肤驻留 T 细胞!

2021-02-03 21:04:33 admin 2

皮肤作为人体最大的器官和屏障,在调节宿主面对病原微生物的免疫反应中发挥作用。皮肤组成结构紧凑,表皮(epidermis)由多层上皮细胞构成,内部包含不断增殖的角质细胞和分布其中的免疫细胞群体,如朗格汉斯细胞(Langerhans cells),是皮肤特化的巨噬细胞。表皮向内深入是真皮层,存在由免疫细胞组成的网络结构【1】。皮肤内几乎所有细胞在接受特定的刺激下,都可以分泌细胞因子和趋化因子,活化固有免疫细胞和适应性免疫细胞,并招募外周血内白细胞驻留于皮肤;同样,外周血循环 Treg 细胞表面也普遍存在向皮肤归巢的标记物,提示这些 Treg 理论上可组成性驻留于皮肤组织。

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皮肤解剖结构及内部细胞组成分布示意图

(Nature Review, doi.org/10.1038/s41577-019-0162-3 )


皮肤驻留 T 细胞及表型


 

皮肤驻留 T 细胞作为独立 T 细胞群体引发学者关注始于 2000 年,发现将银屑病人的健康皮肤移植到免疫缺陷小鼠身上,小鼠也表现出银屑病的表型,提示」病原性 T 细胞」预先已存在于「健康「的皮肤内【2】。后来有研究量化皮肤内记忆 T 细胞的数量是外周血液内数量的 4 倍,且表型分析发现这些记忆 T 细胞大多类似 Treg 细胞,可大量分泌 IFNγ,IL-17 和 IL-13 等细胞因子【3】。

分析由皮肤分离而来的 Treg 细胞表型和功能,也获得了许多有趣的发现:

 

  • 与固有层内驻留 Treg 主要为 pTreg 的特性不同,皮肤内 80% Treg 主要为表达 GATA3 和 Nrp1-Helios 的胸腺来源 tTreg 细胞【3】。

  • 成人皮肤几乎所有 Treg 细胞都为 CD45RO 阳性,几乎不表达 CD45RA;但胎儿期皮肤中的表型则刚好相反。

  • 成人皮肤中 Treg 高表达有与记忆 T 细胞相关的标记物,如 CD27 和 BCL‑2;与皮肤内的效应记忆 T 细胞(effector memory T cells)比较发现,记忆 Treg 细胞表达独特的 T 细胞受体序列但不表达 CC-趋化因子受体 CCR7 , 因此在体条件下无法迁移出皮肤。

 

这些结果都进一步说明,成年皮肤中 Treg 细胞具有记忆效应细胞的表型,可以识别独特的抗原,且能稳定驻留于皮肤组织内【4】。


皮肤正常功能离不开 Treg


 

组织修复是皮肤的核心功能之一,皮肤驻留 Treg 通过表达表皮生长因子受体,促进了 Treg 细胞在损伤部位聚集并调控炎性因子分泌细胞的积累,发挥促进组织损伤后的修复功能【5】。

皮肤的另一个重要生理功能是维持毛囊发生,这一功能也是通过 Treg 细胞促进皮肤干细胞的增殖和分化发挥功能的【6】。事实上,毛囊也恰恰是 Treg 细胞乐于积累的部位。有趣的现象发生了:同样是 Treg 细胞,同样是屏障结构,但 Treg 在皮肤则促进干细胞向皮肤组成细胞的分化,在肠道则促进多能性维持和干细胞的自我更新,再次体现了组织对内驻留 Treg 细胞的表型塑造。皮肤、皮肤驻留 Treg 功能正常受多种因素影响:


微生物群

微生物种群的存在对新生个体皮肤发育过程中 Treg 细胞的增殖发挥重要作用,有研究人员比较了分别于去除特定病原体(Specific pathogen-free)即 SPF 环境和完全无菌 (Germ-free) 环境下繁育的新生小鼠,完全无菌环境中的新生小鼠皮肤内 Treg 细胞数量显著缺乏。对比同一个体不同身体部位的皮肤,如躯体和耳部皮肤,其中所含 Treg 细胞含量也有明显差异。

特殊菌群如痤疮酸杆菌(学名 Propionibacterium acnes),可干扰皮肤内 Treg 细胞增殖并诱导吞噬细胞释放多种炎性介质诱导局部产生炎症反应,最终破坏皮脂腺形成痤疮。

 

紫外线的影响
 

皮肤是经常面临紫外线照射的器官,UVB已被证实存对皮肤内免疫抑制的功能【7】,临床上可见采用紫外照射治疗银屑病、特应性皮炎等多种皮肤病。UVB 照射可显著增加Nrp1+ tTreg 细胞的扩增,这是紫外引发免疫耐受的最主要机制。此外,皮肤接受紫外照射有助于膳食中的胆固醇衍生物转化为维生素D3,体外实验发现,CD4+ T细胞接受维生素D3作用可转化为Treg细胞;体外对朗格汉斯细胞给予维生素D3,可诱导其分泌大量的TGF-β,有助于Treg形成。

 

皮肤角质细胞分化并形成角质层,成纤维细胞产生胶原、弹性蛋白和其他多种糖蛋白,赋予皮肤韧度和弹性。皮肤以其结构特性行使屏障使命的同时,给皮肤解离带来了巨大困扰。

美天旎提供专为人和小鼠皮肤解离开发的试剂盒,满足获取多种皮肤内细胞类型的需求。

 

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参考文献:

【1】    Ali, N. & Rosenblum, M. D. Regulatory T cells in skin. Immunology 152, 372–381 (2017).

【2】    Boyman, O. et al. Spontaneous development of psoriasis in a new animal model shows an essential role for resident T cells and tumor necrosis factor-alpha. J. Exp. Med. 199, 731–736 (2004).

【3】    Clark, R. A. et al. The vast majority of CLA+ T cells are resident in normal skin. J. Immunol. 176, 4431–4439 (2006).

【4】    Malhotra, N. et al. RORα-expressing T regulatory cells restrain allergic skin inflammation. Sci. Immunol. 3, eaao6923

【5】    Schenkel, J. M. & Masopust, D. Tissue-resident memory T cells. Immunity 41, 886–897 (2014).

【6】    Vincent, M. S. et al. CD1-dependent dendritic cell instruction. Nat. Immunol. 3, 1163–1168 (2002).

【7】    Nosbaum, A. et al. Cutting edge: regulatory T cells facilitate cutaneous wound healing. J. Immunol. 196, 2010–2014 (2016).

【8】    Schwarz, T. 25 years of UV-induced immunosuppression mediated by T cells-from disregarded T suppressor cells to highly respected regulatory T cells. Photochem. Photobiol. 84, 10–18 (2008).

【9】    Stockenhuber, K. et al. Foxp3+ Treg cells control psoriasiform inflammation

by restraining an IFN-I-driven CD8+ T cell response. J. Exp. Med. 215, 1987–1998 (2018).


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